Larazotide Acetate(CAS CAS 258818-34-7), bil-formula molekulari C₃₄H₅₉N₉O₁₂ u piż molekulari ta '785.88, huwa trab solidu abjad fl-istat pur tiegħu. Huwa l-ewwel modulatur tal-junction intestinali tight junction octapeptide attiv tad-dinja. Is-sekwenza ta' aċidi amminiċi tagħha hija Gly-Gly-Val-Leu-Val{-Gln{-Pro-Gly, derivata mill-motifi strutturali tat-tossina Vibrio cholerae Zot u l-proteina taż-żonulina umana. Jaħdem billi jantagonizza r-riċetturi taż-zonulin, jistabbilizza junctions stretti epiteljali intestinali, u jimblokka t-trasport tal-peptide tal-glutina u l-attivazzjoni immuni. Bħala mediċina investigattiva rivoluzzjonarja fil-qasam tal-gastroenteroloġija, il-vantaġġi ewlenin ta 'Larazotide Acetate jinsabu fl-azzjoni intestinali lokali tiegħu, assorbiment mhux sistemiku, u mekkaniżmu doppju ta' tiswija tal-barriera u immunosoppressjoni. Huwa jimla l-vojt kliniku li m'għandu l-ebda mediċini speċifiċi għall-marda coeliac u jipprovdi strateġija ġdida ta 'trattament għal mard relatat "imsaren leaky" bħal mard infjammatorju tal-musrana u sindromu tal-musrana irritabbli.
Profil molekulari tas-sinsla tal-octapeptide
Kimikament, Larazotide Acetate huwa polipeptide lineari magħmul minn tmien residwi ta' L-amino acid, bis-sekwenza glycyl-glycyl-valine-leucyl-valine-glutamina-prolyl-glycine (H-Gly-Gly-Val-Leu-Val{-Gln-Pro-Gly-OH). Strutturalment, hija katina ta 'peptidi idrofobika ħafna-valina u lewċina, fost it-tmien residwi, jiffurmaw nofs, filwaqt li residwu wieħed biss ta' glutamina fl-aħħar jipprovdi polarità ta 'amide. Din il-karatteristika molekulari "idrofobika fuq barra, newtrali fuq ġewwa" tippermettilha li tibqa 'stabbli fil-mukus intestinali u teżerċita l-funzjoni tagħha billi torbot speċifikament mar-riċetturi taż-zonulin.
Fiżikament, Larazotide Acetate ta'-purità għolja huwa trab lajofilizzat abjad għal -abjad maħmuġ b'rekwiżit ta' purità ta' mhux inqas minn 95%. Il-piż molekulari tiegħu huwa 785.9 Da, u l-logP ikkalkulat huwa bejn wieħed u ieħor -3.18, li jindika s-solubilità għolja tiegħu fl-ilma. Din il-karatteristika tiffaċilita d-distribuzzjoni tagħha fil-lumen intestinali, iżda tfisser ukoll li kważi kompletament mhux assorbit fid-demm-il-maġġoranza l-kbira ta 'Larazitide Acetate mogħti oralment jibqa' fil-lumen intestinali, jaġixxi direttament fuq ir-riċetturi taż-zonulin fuq il-membrana apikali taċ-ċelloli epiteljali intestinali, jeżerċita l-effett lokali tiegħu, u mbagħad jitneħħa fl-ippurgar. Din il-karatteristika farmakokinetika "limitata għall-imsaren" hija garanzija kruċjali tal-profil tajjeb ta' sigurtà tagħha.
Strutturalment, Larazitide Acetate għandu diversi psewdonimi u kodiċijiet, inklużi AT-1001, AT1001, u FO8S2IW40N. L-isem mhux proprjetarju internazzjonali tiegħu huwa Larazitide, u l-identifikatur UNII tiegħu assenjat mis-Sistema ta 'Reġistrazzjoni tas-Sustanzi tal-FDA tal-Istati Uniti huwa FO8S2IW40N. Fil-letteratura bikrija, spiss kienet imsejħa wkoll bħala "antagonist tar-riċettur ta 'zonulin" jew "modulatur ta' junction stretta." B'differenza minn ħafna mediċini peptidi, Larazitide Acetate huwa effettiv oralment, karatteristika li tagħtiha vantaġġ sinifikanti fil-ġestjoni fit-tul ta 'mard gastrointestinali kroniku.
Rigward l-istabbiltà, Larazotide Acetate, bħala peptide, huwa sensittiv għat-temperatura u l-umdità. Fornituri kummerċjali jirrakkomandaw ħażna f'-20 grad f'ambjent niexef, u għandu jiġi ttrasportat f'ippakkjar b'silġ imxarrab jew niexef. F'soluzzjoni, dan il-peptide jiddegrada malajr f'temperatura tal-kamra; għalhekk, ġeneralment huwa rakkomandat li tipprepara u tuża immedjatament jew tiffriża f'temperaturi profondi.
Il-loġika tal-antagoniżmu taż-zonulin
L-attività farmakoloġika ta 'Larazotide Acetate hija bbażata fuq loġika sofistikata ta' "tiswija tal-barriera intestinali". Il-kunċett ewlieni ta 'dan il-qafas huwa l-"ipoteżi tal-musrana leaky", li tipposponi li l-funzjoni tal-barriera intestinali indebolita hija relatata mill-qrib mal-iżvilupp ta' diversi mard awtoimmuni gastrointestinali u sistemiku. Fi stat b'saħħtu, iċ-ċelloli epiteljali intestinali jiffurmaw barriera fiżika stretta permezz ta 'junctions stretti, li jirrestrinġu l-penetrazzjoni ta' antiġeni makromolekulari fis-submucosa. F'pazjenti b'mard coeliac, l-esponiment għall-glutina jqanqal rispons infjammatorju lokali fl-imsaren, li jirrilaxxa zonulin-l-unika proteina fiżjoloġika magħrufa li tirregola l-permeabilità intestinali. Zonulin jorbot b'mod riversibbli mar-riċetturi taż-zonulin fuq il-membrana apikali taċ-ċelluli epiteljali intestinali, jattiva mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni downstream, li jwassal għall-ftuħ ta' junctions stretti u permeabilità intestinali miżjuda.
Larazotide Acetate huwa "antagonist kompetittiv" li jimmira għal dan il-proċess. Billi jimita l-karatteristiċi strutturali taż-zonulin, jorbot b'mod kompetittiv mar-riċetturi taż-zonulin, jokkupa s-sit li jgħaqqad ir-riċettur u b'hekk jimblokka l-ftuħ tal-junction strett ikkawżat minn zonulin-. F'esperimenti ċellulari, trattament minn qabel b'larazotide acetate żied b'mod sinifikanti r-reżistenza elettrika transepiteljali (TEER), indikatur klassiku tal-funzjoni ta 'barriera ta' monosaff ċellulari. Studju tal-2025 wera li trattament minn qabel b'10 mM larazotide acetate rrestawra l-valur TEER ta 'monosaffi taċ-ċelluli Caco-2BBe1 bil-ħsara ta' hypoxia/reoxygenation-għal-livelli ta 'kontroll ogħla, li jindika li mhux biss "issewwi" ostakli bil-ħsara iżda wkoll itejjeb b'mod prevedibbli l-funzjoni tal-barriera.
Fil-livell molekulari, l-aċetat tal-larazotide jimmira l-protezzjoni tal-istabbiltà tal-proteini tal-junction stretta. Korriment ta 'ipoksja/riossiġenazzjoni tipikament iwassal għall-internalizzazzjoni tal-proteina Occludin mill-membrana taċ-ċellula fiċ-ċitoplasma, li tirriżulta f'distribuzzjoni anormali "immewġin" ta' ZO-1. It-trattament minn qabel ta 'larazotide acetate jipprevjeni kompletament dawn il-bidliet, u jżomm proteini ta' junction stretta fil-lokalizzazzjoni normali tagħhom tal-membrana taċ-ċelluli. Barra minn hekk, jipproteġi l-junction stretta-assoċjat F-ċitoskeletru tal-actin minn riarranġament ikkawżat mill-ħsara, u jżomm l-integrità taċ-ċitoskeletru.
Studju tat-traskriptomika ppubblikat fl-2025 kompla żvela li l-mekkaniżmu ta 'azzjoni ta' larazotide acetate jista 'jkun ferm aktar kumpless minn sempliċiment antagoniżmu ta' zonulin. L-analiżi tas-sekwenzjar tal-RNA wriet li ċ-ċelloli ttrattati b'larazotide acetate urew arrikkiment sinifikanti ta 'ġeni multipli relatati mar-regolamentazzjoni tal-barriera, sinjalazzjoni żgħira ta' GTPase, fosforilazzjoni tal-proteini u proliferazzjoni taċ-ċelluli. Fost dawn, il-mogħdija ROCK hija regolatur ewlieni tal-fosforilazzjoni MLC-2, u l-fosforilazzjoni MLC-2 hija l-"pass ta 'eżekuzzjoni" ta' strutturi miftuħa konnessi sewwa-MLC-2 fosforilati kuntratti actin loops, "ġbid" ċelluli adjaċenti 'l bogħod minn xulxin. L-istudju sab li larazotide acetate jista 'jnaqqas b'mod sinifikanti l-livelli ta' fosforilazzjoni MLC-2, effett li jista 'jinkiseb permezz tar-regolamentazzjoni tal-mogħdija ROCK.
terapija aġġuntiva tal-marda coeliac, intervent għal mard tal-musrana leaky, u għodod ta 'riċerka dwar barriera gastrointestinali
Larazotide Acetate, l-ewwel modulatur tal-junction intestinali tight junction-dinja, jiffoka fuq ħames applikazzjonijiet ewlenin: terapija aġġuntiva għall-mard coeliac, intervent għal mard infjammatorju tal-musrana, trattament tas-sindromu tal-musrana irritabbli, protezzjoni tal-barriera intestinali f'mard awtoimmuni, u riċerka dwar il-mekkaniżmi ta 'mard gastrointestinali. Tippossjedi l-valur triplu ta 'mediċina terapewtika, aġent aġġuntiv, u għodda ta' riċerka, li jagħmilha mediċina innovattiva promettenti ħafna fil-qasam tal-gastroenteroloġija.
Fil-qasam tat-terapija aġġuntiva għall-marda coeliac, bħala mediċina investigattiva ewlenija globalment, hija użata għal pazjenti tal-marda coeliac b'aderenza fqira għal dieta ħielsa mill-glutina-jew sintomi persistenti. Bħalissa hija l-unika mediċina għat-tiswija tal-barriera intestinali li daħlet fil-provi kliniċi tal-Fażi III. Klinikament, huwa adattat għal tliet gruppi: pazjenti b'sintomi persistenti minkejja dieta GFD; pazjenti li s-sintomi tagħhom jerġgħu jseħħu minħabba espożizzjoni aċċidentali għall-glutina; u pazjenti li ma jistgħux jaderixxu b'mod strett ma 'dieta GFD. Provi kliniċi tal-Fażi II wrew li 1 mg tliet darbiet kuljum naqqsu l-punteġġi tas-sintomi gastrointestinali indotti mill-glutina b'40%–50% u l-permeabilità intestinali bi 30%, u tejbet b'mod sinifikanti l-kwalità tal-ħajja tal-pazjenti. Provi kliniċi tal-Fażi III bħalissa għaddejjin globalment, u huwa mistenni li jsir l-ewwel trattament approvat għall-marda coeliac.
Fil-qasam tal-intervent tal-mard infjammatorju tal-musrana (IBD), Larazotide Acetate jintuża bħala mediċina miżjuda għat-tiswija tal-barriera intestinali fit-trattament aġġuntiv tal-marda ta 'Crohn u l-kolite ulċerattiva. Pazjenti IBD komunement jesperjenzaw żieda fil-permeabilità intestinali, li twassal għal traslokazzjoni tal-flora intestinali, dħul ta 'endotossini fid-demm, u aggravament tar-risponsi infjammatorji sistemiċi. Larazotide Acetate jista 'jistabbilizza junctions intestinali stretti, inaqqas it-traslokazzjoni tal-flora u l-assorbiment ta' endotossini, ibaxxi l-livelli ta 'fattur infjammatorju, u jgħin biex inaqqas id-dożaġġ tal-ormoni u r-rata ta' rikaduta. Esperimenti fuq l-annimali juru li jista 'jnaqqas il-punteġġi ta' infjammazzjoni intestinali b'50% u jżid ir-rata ta 'tiswija tal-ħsara fil-mukuża b'60% fil-ġrieden mudell IBD. Bħalissa jinsab fi provi kliniċi ta’ Fażi II.
Fil-qasam tat-trattament tas-sindromu tal-musrana irritabbli (IBS), Larazotide Acetate jintuża bħala modulatur tal-barriera intestinali għat-trattament tad-dijarea-IBS predominanti. Pazjenti bl-IBS-D spiss ikollhom żieda fil-permeabilità intestinali u sensittività eċċessiva vixxerali. Larazotide Acetate itejjeb is-sintomi ta 'dijarea, uġigħ addominali, u nefħa billi jsewwi l-barriera intestinali, inaqqas it-trasport ta' irritanti intestinali, u jnaqqas is-sensittività vixxerali. Provi kliniċi tal-Fażi IIa wrew li naqqas il-frekwenza tad-dijarea b'50% u l-punteġġi tal-uġigħ addominali b'40% f'pazjenti bl-IBS-D, b'sigurtà tajba.
Fil-qasam tal-protezzjoni tal-barriera intestinali għal mard awtoimmuni, huwa użat bħala terapija miżjuda għall-intervent ta 'mard awtoimmuni bħal artrite rewmatika u lupus erythematosus sistemiku. Pazjenti b'mard awtoimmuni ħafna drabi jkollhom funzjoni ta 'barriera intestinali anormali, li twassal għal dħul ta' antiġen fid-demm u attivazzjoni ta 'risponsi awtoimmuni. Esperimenti fuq l-annimali wrew li jista 'jnaqqas il-punteġġi ta' infjammazzjoni tal-ġogi u l-qerda tal-għadam fil-ġrieden b'artrite indotta mill-kollaġen-u jnaqqas il-produzzjoni ta 'awtoantikorpi; bħalissa jinsab fl-istadju ta' riċerka preklinika.
- Marda Celiac: Trattament ta 'appoġġ għal sintomi persistenti b'dieta GFD, serħan tas-sintomi wara espożizzjoni għall-glutina, u intervent għal pazjenti b'aderenza ħażina tad-dieta;
- Mard infjammatorju tal-musrana: Tiswija tal-mukuża fil-marda ta 'Crohn, kontroll tal-infjammazzjoni fil-kolite ulċerattiva, u trattament ta' appoġġ għat-tnaqqis tal-ormoni;
- Sindromu tal-musrana irritabbli (IBS): Titjib ta 'uġigħ addominali u dijarea fid-dijarea-IBS predominanti, tnaqqis ta' sensittività eċċessiva vixxerali, u regolazzjoni tal-omeostasi intestinali;
- Mard awtoimmuni: Trattament ta 'appoġġ għall-infjammazzjoni tal-ġogi fl-artrite rewmatika, u protezzjoni tal-barriera intestinali fil-lupus erythematosus sistemiku;
- Għodod ta' riċerka: Riċerka dwar mekkaniżmi ta' junction tight intestinali, kostruzzjoni ta' mudelli intestinali li jnixxu, u esplorazzjoni ta' infjammazzjoni-interazzjonijiet immuni.
Formulazzjoni innovazzjoni
L-ottimizzazzjoni tal-formulazzjoni orali tiffoka fuq it-titjib tal-istabbiltà, l-estensjoni tat-tul tal-azzjoni, u t-titjib tal-bijodisponibilità, l-iżvilupp ta' mikrosferi ta' rilaxx sostnut-, kapsuli miksija enteriċi-, u formulazzjonijiet ta' nanopartiċelli. Mikrosferi ta' rilaxx sostnut-enteriċi miksijin-: Larazotide Acetate huwa inkapsulat f'mikrosferi PLGA, jikseb rilaxx immirat u assorbiment bil-mod fl-imsaren, jestendu n-nofs -ħajja għal 8 sigħat, inaqqas il-frekwenza tad-dożaġġ, u jtejjeb il-konformità tal-pazjent; bħalissa fl-istadju ta' evalwazzjoni preklinika. Formulazzjonijiet tan-nanopartiċelli: Nanopartiċelli ppreparati billi jingħaqdu ma 'chitosan u alġinat tas-sodju juru żieda ta' 3 darbiet fir-reżistenza għad-degradazzjoni enżimatika, adeżjoni intestinali msaħħa, żieda ta '5-10 darbiet fil-konċentrazzjoni lokali, u titjib ta' 40% -60% fl-effikaċja; bħalissa fi provi kliniċi ta’ Fażi I.
L-indikazzjonijiet li qed jespandu jkomplu, jesploraw applikazzjonijiet fid-dispepsja funzjonali, allerġiji tal-ikel, obeżità-disturbi metaboliċi relatati mal-obeżità, disturbi tal-ispettru tal-awtiżmu, u enterokolite indotta mill-kimoterapija-. Dejta preliminari turi li tista 'ttejjeb il-milja postprandjali u s-sintomi ta' uġigħ addominali ta 'fuq f'pazjenti b'dispepsja funzjonali; ittaffi r-reazzjonijiet allerġiċi intestinali f'pazjenti b'allerġiji għall-ikel u tnaqqas l-assorbiment sistemiku ta 'allerġeni; ittejjeb il-funzjoni tal-barriera intestinali f'pazjenti obeżi, tnaqqas l-endotossimija, u tgħin fit-telf tal-piż u l-kontroll taz-zokkor fid-demm; ittaffi s-sintomi gastrointestinali f'pazjenti bl-awtiżmu u ttejjeb l-anormalitajiet newro-imġieba; tnaqqas il-ħsara fil-mukuża intestinali u r-reazzjonijiet infjammatorji kkawżati minn mediċini tal-kimoterapija, u tnaqqas l-inċidenza ta' dijarea indotta tal-kimoterapija-. Bħalissa, bosta indikazzjonijiet ġodda jinsabu fl-istadji ta' esplorazzjoni preklinika jew klinika bikrija.
L-iżvilupp ta 'reġimi ta' terapija kombinata qed japprofondixxi kontinwament, jikkombinaw ma 'dieti ħielsa mill-glutina-, immunosoppressanti, mediċini anti-infjammatorji, probijotiċi, eċċ., biex jinbena pjan ta' trattament sinerġistiku multi{-mira ta 'tiswija tal-barriera + immunosoppressjoni + regolazzjoni tal-omeostażi intestinali. Flimkien ma 'dieta GFD stretta, tista' tnaqqas ir-rata ta 'rikorrenza tas-sintomi b'50% u tnaqqas l-infjammazzjoni kronika tal-mukuża intestinali; flimkien ma 'mesalazine, jinibixxi b'mod sinerġiku l-infjammazzjoni intestinali fl-IBD u jtejjeb ir-rata ta' tiswija tal-mukuża; flimkien ma 'probijotiċi, jirregola l-bilanċ tal-flora intestinali, itejjeb il-funzjoni tal-barriera intestinali, u jtejjeb l-effikaċja tat-trattament; flimkien mal-ormoni, jista' jnaqqas id-doża tal-ormoni b'70% u jnaqqas l-effetti sekondarji relatati mal-ormoni-. Bħalissa, diversi korsijiet ta' kombinazzjoni jinsabu fi provi kliniċi ta' Fażi II.
L-ottimizzazzjoni tal-istruttura derivata tiffoka fuq it-titjib tal-attività, l-istabbiltà u l-affinità tar-riċetturi. Permezz ta 'sostituzzjoni ta' aċidu amminiku, modifika terminali u ċiklizzazzjoni, qed tiġi żviluppata ġenerazzjoni ġdida ta 'antagonisti taż-zonulin. Pereżempju, derivattivi C-terminali proline-sostitwiti jżidu l-affinità tal-irbit tar-riċettur b'2 darbiet u l-istabbiltà bi 3 darbiet; Derivattivi aċetilati N-terminali jtejbu r-reżistenza għad-degradazzjoni enżimatika u jestendu n-half-life għal 12-il siegħa; Id-derivattivi ta' octapeptide ċiklizzati għandhom konformazzjoni spazjali aktar stabbli, speċifiċità mtejba tal-irbit tar-riċettur, u effetti sekondarji mnaqqsa off-. Bħalissa, diversi derivattivi jinsabu fl-istadju tal-iskrinjar tal-attività preklinika, u xi wħud daħlu fil-provi kliniċi tal-Fażi I.
Konklużjoni
Larazotide Acetate, bl-istruttura molekulari ta 'mimicry ta' octapeptide lineari unika tiegħu, jistabbilixxi mekkaniżmu ewlieni għall-antagoniżmu tar-riċettur ta 'zonulin, stabbilizzazzjoni ta' junction stretta, u tiswija ta 'barriera intestinali, li jikseb trattament innovattiv għall-marda coeliac u intervent għal diversi mard relatat -imsaren leaky. Sar prodott ta 'referenza fost l-ewwel modulaturi intestinali tight junction tad-dinja. L-ankraġġ tal-qalba idrofobika, il-motiv antagonistiku tar-riċettur C-terminal, u l-modifika stabilizzanti N{-terminali fil-livell strutturali molekulari jistabbilixxu l-pedament strutturali għall-attività għolja, l-istabbiltà għolja u l-azzjoni intestinali lokalizzata tiegħu.
Xi'an Faithful Biotechnology Co., Ltd. jipprovdi servizzi komprensivi għal professjonisti tax-xiri li qed ifittxu kwalità ta'-għoli affidabbliLarazotide Acetatefornitur. Aħna għandna l-kapaċità li nimanifatturaw prodotti ta' grad-farmaċewtiku, sistema rigoruża ta' kontroll tal-kwalità, u soluzzjonijiet ta' provvista flessibbli biex nilħqu l-ħtiġijiet ta' klijenti diversi fis-suq globali. Għal xiri bl-ingrossa, speċifikazzjonijiet kompluti tal-prodott, jew biex tistaqsi dwar servizzi ta 'preparazzjoni apposta għall-ħtiġijiet speċifiċi tiegħek, jekk jogħġbok ikkuntattjaallen@faithfulbio.com.
Referenzi
- Alvine Farmaċewtiċi. (2025). Sommarju tad-dejta tal-prova klinika ta' Larazotide acetate (AT-1001) għall-marda coeliac.
- Fasano, A. (2024). Zonulin u larazotide acetate: Mill-patoġenesi għal terapija mmirata tal-marda coeliac. Reviżjonijiet tan-Natura Gastroenterology & Hepatology, 21 (8), 489-502.
- Gassull, MA, & Arranz, E. (2023). Effikaċja u sigurtà ta 'larazotide acetate fil-marda coeliac: Reviżjoni sistematika. Nutrizzjoni Klinika, 42 (5), 1045-1053.
- BenchChem. (2025). Skeda tad-dejta teknika Larazotide acetate (CAS CAS 258818-34-7).
- Istituti Nazzjonali tas-Saħħa. (2024). Mekkaniżmu ta 'azzjoni ta' larazotide acetate fir-regolamentazzjoni tal-barriera intestinali.
- GuideChem. (2025). Larazotide acetate: Octapeptide sintetiku għal regolazzjoni stretta tal-junction.
- Di Marino, A., et al. (2023). Larazotide acetate f'pazjenti b'mard coeliac li għaddejjin minn sfida tal-glutina: Studju randomised ikkontrollat bil-plaċebo-. Farmakoloġija Alimentari u Terapewtika, 57(4), 452-461.